หอศิลปวัฒนธรรม มหาวิทยาลัยขอนแก่น ก่อตั้งขึ้นเมื่อ พ.ศ. 2539 เพื่อใช้เป็นศูนย์กลางในการจัดแสดงผลงานทางศิลปะ วัฒนธรรม กิจกรรม นิทรรศการต่าง ๆ และเพื่อเป็นหอศิลปวัมนธรรมประจำมหาวิทยาลัย ได้รับงบประมาณแผ่นดินในการก่อสร้างจากรัฐบาลในสมัยของอดีตนายกรัฐมนตรีชวน หลีกภัย[1] ดำเนินการก่อสร้างเมื่อวันที่ 27 กันยายน พ.ศ. 2539 โดยบริษัท ศรีอุบล (2533) จำกัด มีรองศาสตราจารย์ ดร. วิโรฒ ศรีสุโร และรองศาสตราจารย์ธิติ เฮงรัศมี เป็นสถาปนิกในการออกแบบอาคารหอศิลปวัฒนธรรมและเวทีแสดงกลางแจ้ง[2]

การก่อสร้างแล้วเสร็จในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2541 และได้มีพิธีเปิดอาคารอย่างเป็นทางการ พร้อมทั้งจัดตั้งหอศิลปวัฒนธรรมขึ้นเป็นหน่วยงานภายในกำกับของสำนักส่งเสริมศิลปวัฒนธรรม มหาวิทยาลัยขอนแก่น (ปัจจุบัน คือ ศูนย์ศิลปวัฒนธรรม มหาวิทยาลัยขอนแก่น) ในปีเดียวกันรัฐบาลได้อนุมัติงบประมาณแผ่นดินมาดำเนินการจัดทำพิพิธภัณฑ์เพื่อการศึกษาห้อง “อีสานนิทัศน์” ขึ้นเป็นอีกส่วนหนึ่งของหอศิลป์[1]

หอศิลปวัฒนธรรม มข. ได้ดำเนินการปิดปรับปรุงใน พ.ศ. 2564[3] และได้กลับมาเปิดให้เข้าชมอีกครั้งเฉพาะในโซนจัดแสดงนิทรรศการหมุนเวียน ในงานนิทรรศการศิลปกรรมแห่งชาติ ครั้งที่ 66 ระหว่างวันที่ 9 มีนาคม–8 เมษายน พ.ศ. 2565[4]